Trong bài
trước, chúng ta đã bàn qua cách diễn giải kết quả chẩn đoán và tiên lượng, với
kết quả xét nghiệm mang tính “nhị phân” (tức chỉ có hai giá trị “dương tính”
hay “âm tính). Trong bài này, chúng ta sẽ tìm hiểu cách diễn giải kết quả tiên
lượng của một yếu tố có đơn vị đo lường liên tục (còn gọi là continuous
variable). Yếu tố tiên lượng mang tính liên tục bao gồm những biến như huyết
áp, insulin, glucose, creatinine, prostate-specific antigen, v.v… Việc phân
tích và diễn giải khả năng tiên lượng của các yếu tố lâm sàng và sinh hóa này
tương đối phức tạp hơn là những biến nhị phân.
Chấn đoán là một qui trình bất định. Tính bất định xuất phát
từ phương pháp xét nghiệm, dù là xét nghiệm sinh hóa hay điện tử, ít khi nào có
những kết quả chính xác tuyệt đối. Do đó, kết quả chẩn đoán thường được diễn giải
bằng xác suất. Chính vì thế mà William Osler (1849 – 1919), một người thấy thuốc
lớn của Mĩ từng nói một câu bất hủ: “Medicine is a science of uncertainty, and an art of probability” (y học là một khoa
học về tính bất định, và là một nghệ thuật xác suất).
Độ
nhạy và đặc hiệu
Một cách để xem xét mối liên hệ bất định giữa kết quả xét
nghiệm và bệnh trạng là qua biểu đồ 2x2 như sau:
Nói cách khác, so sánh giữa kết quả xét nghiệm và bệnh trạng
thực tế của bệnh nhân, chúng ta có 4 tình huống khả dĩ:
+ Bệnh nhân mắc bệnh, và kết quả xét nghiệm là dương tính (dương tính thật hay true positive) – không có vấn đề
gì;
+ Bệnh nhân mắc bệnh, nhưng kết quả xét nghiệm là âm tính
(còn gọi là dương tính giả hay false positive;
+ Bệnh nhân không mắc bệnh, và kết quả xét nghiệm là âm tính (âm tính giả hay false negative);
+ Bệnh nhân không mắc bệnh, nhưng kết quả xét nghiệm là âm
tính (còn gọi là âm tính thật hay true negative;
Tỉ lệ dương tính thật, dương tính giả, âm tính thật, và âm
tính giả có thể ước tính qua các nghiên cứu tiên lượng. Cách tính các chỉ số
này đã được mô tả trong bài trước, nên chúng ta sẽ không lặp lại ở đây, chỉ xin
nhắc lại một vài điểm chính: tỉ lệ dương tính thật được gọi là độ nhạy hay sensititivit; tỉ lệ âm tính thật
được gọi là độ đặc hiệu hay specificity. Việc chọn phương
pháp có độ nhạy hay độ đặc hiệu cao tùy thuộc vào tình hình thực tế của bệnh và
nhất là tùy thuộc vào sự trả giá cho “sai lầm”.
Sử
dụng xét nghiệm có độ nhạy cao. Phương pháp có độ
nhạy cao cho phép chúng ta loại bỏ khả năng mắc bệnh. Do đó, nên chọn phương
pháp xét nghiệm có độ nhạy cao nếu bỏ sót bệnh dẫn đến hệ quả nghiêm trọng cho
bệnh nhân. Chẳng hạn như nếu chúng ta có lí do để nghi ngờ rằng một bệnh nguy
hiểm (như lao phổi, chứng huyết khối tĩnh mạch sâu [deep vein thrombosis hay
DVT], bệnh Hodgkin, v.v…), chúng ta cần phương pháp xét nghiệm có độ nhạy cao,
để loại trừ khả năng bệnh nhân mắc bệnh với kết quả âm tính. Trong trường hợp
khác, chúng ta nên chọn xét nghiệm có độ nhạy cao như kháng HIV để loại trừ nhiễm
trùng liên quan đến AIDS. Nói tóm lại, một phương pháp xét nghiệm có độ nhạy
cao rất có ích cho người thầy thuốc khi kết quả xét nghiệm là âm tính.
Sử
dụng xét nghiệm có độ đặc hiệu cao. Phương pháp xét nghiệm đặc hiệu cao có nghĩa là nếu đối
tượng không có bệnh, phương pháp xét nghiệm ít khi nào cho ra kết quả dương
tính. Điều này có nghĩa là các xét nghiệm có độ đặc hiệu cao rất có ích cho việc
xác định bệnh trạng. Chẳng hạn như trong trường hợp DVT, xét nghiệm D-dimer
không có độ đặc hiệu cao (khoảng 63%); do đó, khó mà quyết định điều trị cho dù
kết quà xét nghiệm là dương tính. Tất cả các bệnh nhân có kết quả xét nghiệm
dương tính thường được xét nghiệm tiếp tục bằng siêu âm (compression
ultrasonography) – một phương pháp có độ đặc hiệu cao. Các xét nghiệm đặc hiệu
cao rất cần thiết khi kết quả dương tính giả dẫn đến hệ quả nghiêm trọng cho bệnh
nhân. Chẳng hạn như trước quyết định hóa học trị liệu cho bệnh nhân, các phương
pháp xét nghiệm mô (tissue tests) cần phải được tiến hành. Nói tóm lại, phương
pháp xét nghiệm đặc hiệu cao rất có ích khi kết quả xét nghiệm là dương tính.
Cân
bằng giữa độ nhạy và đặc hiệu
Một phương pháp xét nghiệm lí tưởng có độ nhạy và đặc hiệu gần
100%. Nhưng trong thực tế, ít khi nào chúng ta có một phương pháp xét nghiệm
hoàn hảo như thế. Có những xét nghiệm có độ nhạy cao, nhưng độc đặc hiệu thấp
(và ngược lại). Do đó, vấn đề là cần phải cân bằng giữa hai khía cạnh nhạy và đặc
hiệu của một phương pháp xét nghiệm, nhất là trong trường hợp kết quả xét nghiệm
là một biến liên tục.
Trong trường hợp kết quả xét nghiệm có nhiều giá trị (biến
liên tục), việc xác định một giá trị tham chiếu (reference cut-off value) để
phân biệt giữa “dương tính” và “âm tính” (hay giữa “bình thường” và “bất bình
thường”) là điều rất quan trọng. Thông thường, các một xét nghiệm có nhiều giá
trị liên tục, độ nhạy và độ đặc hiệu thường thay đổi nghịch chiều. Khi độ nhạy
tăng thì độ đặc hiệu giảm; ngược lại, khi độ nhạy giảm thì độ đặc hiệu tăng.
Không có cách gì để gia tăng độ đặc hiệu và độ nhạy trong cùng một lúc cho một
xét nghiệm.
Số liệu sau đây (Bảng 1) cho thấy mối liên
hệ giữa xét nghiệm PSA (prostate-specific antigen) và ung thư tiền liệt tuyến ở
đàn ông người Mĩ trong độ tuổi 70. Nếu giá trị tham chiếu được chọn là ≥ 3
ng/mL thì độ nhạy là 100%, nhưng độ đặc hiệu chỉ 60%. Điều này có nghĩa là
dương tính giả lên đến 40%, tức rất nhiều người có kết quả “dương tính” (trên≥
3 ng/mL) nhưng họ không bị ung thư. Nếu chọn giá trị tham chiếu là ≥ 13 ng/mL
thì độc đặc hiệu là 97% nhưng độ nhạy chỉ 23%; nói cách khác, xét nghiệm bỏ sót
77% người mắc bệnh! Các tác giả đề nghị lấy giá trị tham chiếu là ≥ 5.5 ng/mL
vì ở ngưỡng này, độ nhạy là 95% và đặc hiệu là 78%, tức có thể chấp nhận được.
Biểu
đồ ROC
Một cách khác để mô tả mối liên hệ giữa độ nhạy và đặc hiệu
là biểu đồ ROC (receiver operating characteristic) [2]. Biều đồ ROC có nguồn gốc
quân sự, vì nó được ứng dụng trong việc phát hiện tàu của địch trên màn hình
radar trong Thế chiến thứ II, nhưng trong thời gian 3 thập niên qua, biểu đồ
ROC đã được ứng dụng trong chẩn đoán và tiên lượng y khoa rất thành công.
Biểu đồ ROC có trục tung (y-axis) là tỉ lệ dương tính thật,
và trục hoành (x-axis) là tỉ lệ dương tính giả (tức 1 trừ cho độ đặc hiệu). Cả
hai tỉ lệ dĩ nhiên có giá trị dao động từ 0 đến 100 (hay từ 0 đến 1, nếu dùng
xác suất). Hai tỉ lệ này được ước tính cho từng giá trị tham chiếu. Phương pháp
xét nghiệm tốt sẽ có những điểm tham chiếu tập trung vào khu vực “Tây Bắc”, tức
là những điểm ở góc trái thuộc phía trên của biểu đồ. Những điểm này cho chúng
ta biết đó là những giá trị tham chiếu có độ nhạy cao và độ dương tính giả thấp. Biểu đồ 1 dưới đây thể
hiện số liệu từ Bảng 1:
Bằng cách nối kết các điểm trên biểu đồ ROC, chúng ta sẽ có một
biểu đồ ROC liên tục như trình bày trên. Nhưng ở đây chúng ta có hai chỉ số (độ
dương tính giả và độ nhạy), và chúng biến thiên ngược chiều nhau. Do đó, chúng
ta cần một “chỉ số dung hòa” cả hai chỉ số này. Một cách quân bình hóa tốt nhất
là ước tính diện tích dưới đường biểu diễn ROC (còn gọi là area under the curve – AUC).
Nhìn vào biểu đồ trên, chúng ta thấy có diện tích tối đa của
biểu đồ là 1 (vì biểu đồ hình vuông, với mỗi “cạnh” bằng 1). Diện tích dưới đường
biểu diễn có thể tính toán bằng phương pháp tích phân, nhưng trong thực tế thì
có những chương trình máy tính tính chính xác hơn.
Nếu phương pháp xét nghiệm vô dụng thì tất cả các điểm tham
chiếu đều nằm trên đường thẳng nối hai điểm (0, 0) và (1, 1), tức đường 45 độ.
Trong trường hợp này, diện tích dưới đường biểu diễn ROC phải bằng 0.5 (xem Biểu đồ 2).
Giá
trị AUC có nghĩa gì? Không dễ diển giải
chỉ số AUC. Tuy nhiên, chúng ta có thể lấy một ví dụ để minh họa: nếu chúng ta
chọn một cặp đối tượng (chọn một cách ngẫu nhiên từ một quần thể), một người có
bệnh và một người không có bệnh. Nếu cả hai người đều được xét nghiệm bằng một
phương pháp có AUC = 0.85, thì điều này có nghĩa là xác suất mà người có bệnh
có kết quả xét nghiệm với giá trị cao hơn người không mắc bệnh là 85%.
Do đó, một phương pháp xét nghiệm có ích phải có diện tích
AUC trên 0.5. Không có ngưỡng nào của AUC để xác định là một xét nghiệm tuyệt vời.
Tuy nhiên theo qui ước thì một phương pháp xét nghiệm với AUC trên 0.8 được xem
là tốt hay rất tốt; còn AUC dưới 0.6 được xem là không tốt và không thể áp dụng
vào lâm sàng được (Bảng 2) [3].
Chỉ số AUC có rất có ích trong việc so sánh độ chính xác của
2 hay nhiều phương pháp xét nghiệm. Cố nhiên, phương pháp nào có AUC cao hơn có
nghĩa là phương pháp đó có độ chính xác cao hơn.
Hiểu
y văn
Ngày nay, có rất nhiều phương pháp xét nghiệm được phát triển
và được quảng bá rầm rộ. Nhưng phần lớn những phương pháp mới được quảng bá
không hẳn tốt hơn phương pháp cũ (qua đánh giá của chỉ số AUC), đó là chưa kể đến
chi phí xét nghiệm của những phương pháp mới thường đắt tiền hơn những phương
pháp cũ. Một đặc điểm khác là khi mới được giới thiệu, các phương pháp xét nghiệm
đều có chỉ số AUC cao, nhưng khi kiểm định lại ở một hay nhiều quần thể độc lập
khác thì độ chính xác không tuyệt vời như lúc ban đầu!
Tình trạng thiếu nhất quán này xảy ra vì vấn đề thiết kế
nghiên cứu. Nhiều nghiên cứu tiên lượng dựa vào bệnh nhân ở bệnh viện và nhóm
chứng thường là sinh viên y khoa khỏe mạnh. Đây là những đối tượng khá “tương
phản” nhau về sức khỏe, cho nên kết quả thường “tốt” hơn khi xét nghiệm được áp
dụng trong một quần thể đa dạng trong môi trường lâm sàng, nhất là ngoài cộng đồng.
Ngoài ra, một số người mặc dù không có bệnh nhưng có thể có vấn
đề sức khỏe khác và do đó có kết quả xét nghiệm “dương tính”, và vì thế gia
tăng tỉ lệ dương tính giả và giảm tỉ lệ âm tính thật. Chẳng hạn như CEA
(carcinoembryonic antigen) – một xét nghiệm cho ung thư ruột – thường tăng cao ở
những bệnh nhân xơ gan và viêm kết tràng; và nếu những bệnh nhân này được xét
nghiệm như là nhóm chứng thì tỉ lệ dương tính giả sẽ tăng và độ đặc hiệu sẽ giảm.
Do đó, để đánh giá một phương pháp xét nghiệm mới, chúng ta cần
phải trả lời cho được một số câu hỏi quan trọng như sau: Phương pháp xét nghiệm
đã được kiểm định trong nhiều quần thể độc lập hay chưa; có chẩn đoán “tiêu chuẩn
vàng” để làm tham khảo; phương pháp xét nghiệm đã được thẩm định trong một nhóm
đối tượng thích hợp, như ngoài cộng đồng hay chưa; phương pháp được mô tả chi tiết
và cụ thể; và độ nhạy, đặc hiệu, và chỉ số AUC? Chỉ khi nào các câu hỏi trên được
trả lời thỏa đánh thì phương pháp xét nghiệm mới có thể ứng dụng vào lâm sàng.
Trị
số tiên đoán dương tính
Các chỉ số như độ nhạy và đặc hiệu phản ảnh độ chính xác của một
phương pháp xét nghiệm. Chẳng hạn như độ nhạy trả lời câu hỏi: nếu bệnh nhân mắc
bệnh và nếu bệnh nhân đó đi xét nghiệm thì xác suất có kết quả dương tính là
bao nhiêu. Tuy nhiên, trong thực tế, người thầy thuốc muốn có câu trả lời ngược
lại: nếu một đối tượng đi xét nghiệm và có kết quả dương tính thì xác suất mà đối
tượng đó mắc bệnh là bao nhiêu? Chỉ số trả lời câu hỏi này là positive predictive value (PPV, trị số tiên đoán dương tính).
Trong bài trước, chúng ta đã làm quen với PPV. Nói một cách
ngắn gọn, PPV phụ thuộc vào 3 chỉ số: tỉ lệ hiện hành của bệnh (prevalence); độ
nhạy; và độ đặc hiệu. Công thức của PPV là như sau:
Chẳng hạn như trong một nghiên cứu về tính chính xác của
phương pháp xét nghiệm D-dimer để chẩn đoán DVT, các nhà nghiên cứu báo cáo rằng
trong những người nghi có triệu chứng DVT, có 19% thật sự mắc bệnh DVT. Độ nhạy
của xét nghiệm D-dimer là 97% và độ đặc hiệu là 63%. Do đó, nếu một đối tượng
có kết quả xét nghiệm D-dimer dương tính, xác suất mà người đó mắc bệnh DVT là
38%:
Một
cách tính khác: Một chỉ số rất phổ biến khác là tỉ số khả dĩ (likelihood
ratio, LR) mà chúng ta đã làm quen trong bài trước. Tỉ số khả dĩ dương
tính LR là hàm số của độ nhạy và đặc hiệu:
Và thay vì mô tả tỉ lệ lưu hành bằng prevalence chúng ta có thể mô
tả bằng odds. Odds là tỉ số xác suất mắc
bệnh trên xác suất không mắc bệnh:
Thay thế LR và odds0 vào phần bên
phải của công thức PPV, chúng ta có odds1:
Trong công thức này, odds1 là odds mắc bệnh sau
khi đã biết kết quả xét nghiệm,còn odds0 là odds mắc bệnh
trước khi biết kết quả xét nghiệm. Cố nhiên, xác suất mắc bệnh sau khi biết kết
quả xét nghiệm là PPV = odds1/(1 + odds1)
Diễn
giải kết quả xét nghiệm
Trong thực tế lâm sàng, người thầy thuốc thường cần nhiều xét
nghiệm, và mỗi xét ngghiệm đều có độ nhạy và đặc hiệu thấp hơn 100%. Có hai loại
xét nghiệm: xét nghiệm song song và xét nghiệm liên tục nhau. Xét nghiệm song
song có nghĩa là nhiều xét nghiệm được tiến hành cùng một lúc. Xét nghiệm nối
tiếp nhau có nghĩa là xét nghiệm 2 theo sau kết quả xét nghiệm 1, và xét nghiệm
3 theo sau kết quả xét nghiệm 2, v.v… Vì nhiều kết quả xét nghiệm, vấn đề đặt
ra là diễn dịch các kết quả xét nghiệm này như thế nào.
Đối
với xét nghiệm song song, nếu 2 phương pháp xét nghiệm độc lập nhau (hiểu theo
nghĩa kết quả của một phương pháp không có mối tương quan với phương pháp kia),
thì phương pháp có độ nhạy cao nhất chính là độ nhạy của cả hai. Chẳng hạn như
nếu xét nghiệm 1 có độ nhạy là 60%, và xét nghiệm 2 có độ nhạy 80%, thì độ nhạy
của xét nghiệm song song là 80%. Trong thực tế, rất hiếm thấy trường hợp hai
xét nghiệm hoàn toàn độc lập nhau, cho nên phương pháp ước tính PPV từ xét nghiệm song
song cần đến mô hình thống kê như mô hình hồi qui logistic.
Xét
nghiệm nối tiếp nhau (serial
tests) thường có hiệu quả tăng độ đặc hiệu và PPV, nhưng giảm độ nhạy.
Nói cách khác, nếu kết quả xét nghiệm theo chiến lược “nối tiếp nhau” dương
tính, chúng ta tin tưởng hơn về khả năng mắc bệnh, nhưng có nguy cơ người mắc bệnh
bị bỏ sót và kết quả âm tính. Xét nghiệm nối tiếp nhau có ích khi tất cả các
xét nghiệm đều không có độ đặc hiệu cao.
Chiến lược xét nghiệm nối tiếp thường áp dụng khi yêu cầu xét
nghiệm không quá gấp, hay có những xét nghiệm quá đắt tiền hay xâm phạm. Các
xét nghiệm đắt tiền và xâm phạm chỉ thực hiện khi xét nghiệm đơn giản cho kết
quả dương tính.
Ví
dụ: Trong quần thể có nguy cơ ung thư tiền liệt tuyến, tỉ lệ mắc
bệnh là 3.3%. Xét nghiệm PSA có độ nhạy là 67% và độ đặc hiệu là 97%. Xét nghiệm
tiếp theo là DRE (dùng ngón tay) có độ nhạy là 50% và độ đặc hiệu là 94%. Cách
ước tính PPV cho chiến lược xét nghiệm liên tục như sau:
Bước
1: tính PPV cho phương pháp PSA
+ Odds mắc bệnh trước khi xét nghiệm:
odds0 = 0.033 / (1
– 0.033) = 0.034
+ LR cho phương pháp PSA
LR = 0.67 / (1 – 0.97) = 22.33
+ Odds mắc bệnh sau khi đã có xét nghiệm dương tính PSA:
odds1 = 0.034 x
22.33 =0.762
+ Xác suất mắc bệnh sau khi đã có xét nghiệm dương tính PSA:
PPV = 0.762 / (1 + 0.762) = 0.433
Bước
2: tính PPV cho phương pháp DRE
+ Odds mắc bệnh sau khi có xét nghiệm PSA:
odds0 = 0.433 / (1
– 0.433) = 0.762
+ LR cho phương pháp DRE:
LR = 0.50 / (1 – 0.94) = 8.33
+ Odds mắc bệnh sau khi đã có xét nghiệm dương tính PSA:
odds1 = 0.762 x
8.33 = 6.35
+ Xác suất mắc bệnh sau khi đã có xét nghiệm dương tính PSA:
PPV = 6.35 / (1 + 6.35) = 0.86
Nói cách khác, trước khi có bất cứ kết quả nào, xác suất mắc
bệnh ung thư tiền liệt tuyến là 3.3%, nhưng sau khi kết quả xét nghiệm PSA
dương tính, xác suất tăng lên 43.3%. Sau khi đã có kết quả dương tính từ DRE,
xác suất mà bệnh nhân mắc bệnh tăng lên 86%.
Cỡ
mẫu
Các nghiên cứu tiên lượng và chẩn đoán cần phải được thiết kế
theo các chuẩn mực khoa học. Trong các chuẩn mực này có việc xác định cỡ mẫu cần
thiết cho một nghiên cứu có ý nghĩa. Thông thường các nghiên cứu về xét nghiệm
được thiết kế theo mô hình nghiên cứu bệnh chứng (case – control study), mà
theo đó một nhóm bệnh nhân đã được xác định có bệnh theo một phương pháp chẩn
đoán chuẩn (gold standard), và một nhóm đối tượng không có bệnh.
Công thức xác định cỡ mẫu cần thiết phụ thuộc vào 3 thông số:
độ nhạy hay độ đặc hiệu cần ước tính; khoảng tin cậy của độ nhạy hay độ đặc hiệu;
và thông số z từ luật phân phối chuẩn. Gọi độ nhạy hay độ đặc hiệu là p, khoảng
rộng của tin cậy là w, và hệ số khoảng tin
cậy từ luật phân phối chuẩn là z
0 nhận xét:
Đăng nhận xét