Phân chia ngẫu nhiên hay “ngẫu nhiên hóa” là một phương pháp phân nhóm bệnh nhân hữu hiệu nhất, và nếu phương pháp ngẫu nhiên hóa được thực hiện tốt, thì các nhóm bệnh nhân đều có những chỉ số lâm sàng lúc ban đầu tương đương nhau. Vì các đặc tính nhân trắc và lâm sàng của các nhóm bệnh nhân tương đương nhau ngay từ lúc ban đầu, cho nên những kết quả thu thập được sau một thời gian can thiệp chỉ có thể do phương pháp can thiệp đem lại. Chính vì đặc tính quan trọng này mà kết quả của nghiên cứu RCT cho phép nhà nghiên cứu phát biểu về nguyên nhân và hệ quả (cause-effect inference).
Cần nói thêm rằng đối với các nghiên cứu cắt ngang, nghiên cứu bệnh chứng, hay thậm chí nghiên cứu theo thời gian, nhà nghiên cứu không thể phát biểu về nguyên nhân và hệ quả được, bởi vì kết quả có thể chịu sự chi phối của các yếu tố trung gian mà nhà nghiên cứu không thể kiểm soát được. Chính vì thế mà theo nguyên lí của y học thực chứng, kết quả từ nghiên cứu RCT có giá trị khoa học cao nhất so với các mô hình nghiên cứu khác.
Thông thường, một nghiên cứu theo mô hình RCT thường có hai nhóm đối tượng: nhóm chứng (control, hay có khi còn gọi là nhóm placebo) và nhóm can thiệp. Chẳng hạn như nghiên cứu HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), các nhà nghiên cứu tuyển chọn 9297 bệnh nhân được xem là có nguy cơ cao, những người có triệu chứng liên quan đến mạch máu hoặc tiểu đường và có ít nhất là một yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh tim mạch. Sau đó, họ ngẫu nhiên chia bệnh nhân thành 2 nhóm: nhóm chứng gồm 4652 bệnh nhân, và nhóm can thiệp gồm 4645 bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ramipril (10 mg/ngày). Đặc điểm lâm sàng trước khi điều trị (Bảng 1) tương đương giữa hai nhóm bệnh nhân.
Đo lường hiệu quả của thuốc
Để đo lường hiệu quả của thuốc (hay một thuật điều trị), cần có 2 thông số nghiên cứu: chỉ tiêu lâm sàng (clinical outcome, cũng có khi gọi là endpoint) và chỉ số thống kê. Chỉ tiêu lâm sàng là một biến số phản ảnh tác động của thuốc đến một quần thể bệnh nhân. Trong nghiên cứu RCT, người ta phân biệt chỉ tiêu lâm sàng chính (primary outcome) và chỉ tiêu lâm sàng phụ (secondary outcome). Chỉ số thống kê đo lường mức độ thay đổi của chỉ tiêu lâm sàng.
Chẳng hạn như trong nghiên cứu HOPE, chỉ tiêu lâm sàng chính để đánh giá hiệu quả của thuốc là tần số bệnh nhồi máu cơ tim (MI), tai biến mạch máu não (stroke), hoặc tử vong từ các nguyên nhân liên quan đến bệnh tim mạch (CV death). Chỉ tiêu lâm sàng phụ là tỉ lệ tử vong từ bất cứ nguyên nhân nào. Các chỉ tiêu lâm sàng này được ghi nhận trong 5 năm.
Để đo lường các chỉ tiêu lâm sàng này, các nhà nghiên cứu sử một một số chỉ số thống kê. Những chỉ số này có thể tóm lược trong hai nhóm: chỉ số phản ảnh nguy cơ tương đối, và chỉ số phản ảnh nguy cơ tuyệt đối. Các chỉ số tương đối là relative risk (tỉ số nguy cơ), hazard ratio, và odds ratio. Các chỉ số tuyệt đối bao gồm risk difference và quan trọng nhất có lẽ là NNT (number needed to treat) mà tôi sẽ giải thích dưới đây.
Giảm nguy cơ tuyệt đối (absolute risk reduction). Nguy cơ (risk) mắc bệnh là xác suất một cá nhân mắc bệnh trong một thời gian phơi nhiễm nhất định trong một quần thể cụ thể. Chẳng hạn như trong nghiên cứu hiệu quả Ramipril trên, nguy cơ bị tai biến, nhồi máu cơ tim và tử vong vì bệnh tim mạch trong nhóm chứng là 14% trong vòng 5. Do đó, nguy cơ, nói cho cùng trong văn cảnh chúng ta đang bàn, là một tỉ lệ, hay xác suất có điều kiện. Điều kiện ở đây là thời gian và đối tượng.
Tạm kí hiệu nguy cơ là p. Nhưng ở đây, chúng ta có hai nhóm, cho nên chúng ta cần một kí hiệu khác để chỉ nhóm: p1 là nguy cơ mắc bệnh trong nhóm điều trị, p0 là nguy cơ mắc bệnh trong nhóm không điều trị (tức nhóm chứng). Giảm nguy cơ tuyệt đối (sẽ viết tắt là ARR – absolute risk reduction) được định nghĩa như là độ khác biệt nguy cơ giữa hai nhóm bệnh nhân:
ARR = p0 – p1 [1]
Giảm nguy cơ tương đối (relative risk reduction). Với hai nguy cơ, chúng ta có thể dễ dàng ước tính nguy cơ tương đối (relative risk – RR):
RR = p1/p0 [2]
Chú ý ở đây, chúng ta đặt nguy cơ của nhóm điều trị (p1) lên tử số. Do đó, nếu RR < 1, chúng ta có thể nói nguy cơ mắc bệnh trong nhóm điều trị thấp hơn nhóm chứng (thuốc có hiệu quả); nếu RR > 1, nguy cơ mắc bệnh trong nhóm điều trị cao hơn nhóm chứng (thuốc gây thêm tác hại); và RR = 0 có nghĩa là cả hai nhóm có nguy cơ như nhau (tức thuốc không có hiệu quả).
Bởi vì 1 là “chuẩn”, cho nên nếu chúng ta lấy 1 trừ cho RR, chúng ta có một chỉ số mới: đó là giảm nguy cơ tương đối (relative risk reduction hay RRR):
RRR = 1 – RR [3]
NNT. Số người cần điều trị (number needed to treat). Chỉ số RR hay RRR phản ảnh hiệu quả lâm sàng cho quần thể. Vấn đề và cũng là khiếm khuyết lớn nhất của RR là hai nguy cơ rất khác nhau nhưng có thể cho ra cùng một RR, và vấn đề này thường gây hiểu lầm. Có thể xem xét hai trường hợp giả sau đây để minh họa cho phát biểu trên:
+ Một nghiên cứu hiệu quả thuốc A cho thấy nguy cơ mắc bệnh ở bệnh nhân nhóm 1 và nhóm 2 là 0.01 và 0.02 (tức 1% và 2%). Tỉ số nguy cơ, do đó, bằng: RR = 0.01 / 0.02 = 0.5.
+ Một nghiên cứu khác cũng có hai nhóm, nhưng lần này, nguy cơ mắc bệnh trong cộng đồng tăng 10 lần so với nghiên cứu trên, với tỉ lệ mắc bệnh ở hai nhóm là 0.10 và 0.20 (10% và 20%). Tỉ số nguy cơ vẫn RR = 0.5.
Qua ví dụ trên, chúng ta có thể thấy hai loại thuốc có cùng RR không hẳn có nghĩa là có hiệu quả như nhau, vì chúng ta không biết nguy cơ tuyệt đối là bao nhiêu. Chỉ số RR rất thông dụng trong các báo cáo nghiên cứu y khoa, nhưng cũng từng được phê bình rất nhiều lần. Tuy nhiên, vì tính đơn giản của nó, nên chỉ số RR vẫn thường được sử dụng để đánh giá hiệu quả của một thuật điều trị.
Như nói trên, RR là một đo lường mang tính quần thể, chứ không phải cá nhân. Khi nói RR = 0.4 hay thuốc giảm nguy cơ mắc bệnh 60% là nói đến hiệu quả của thuốc cho một quần thể, bởi vì cả tử số và mẫu số của RR như chúng ta thấy là tỉ lệ, mà tỉ lệ phản ảnh quần thể.
Nhưng người thầy thuốc thì lại đối phó với một trường hợp cá thể. Nói cách khác, chúng ta cần một chỉ số để có thể truyền đạt hiệu quả của thuốc cho một cá nhân. Sau nhiều năm suy nghĩ, các nhà nghiên cứu Canada đề ra một chỉ số mới có tên là number needed to treat (NNT) [2]. Có lẽ nên dịch sang tiếng Việt là “Số người cần được điều trị”, nhưng để thống nhất với y văn quốc tế, tôi sẽ viết tắt là NNT để bạn đọc khỏi ngỡ ngàng khi theo dõi các báo cáo y học quốc tế. Chỉ số này chỉ đơn giản là hàm số của hai nguy cơ tuyệt đối p0 và p1:
NNT = 1/(p0 - p1) [4]
Ý nghĩa của NNT là gì? Phần lớn y văn, như trang web của Tập san British Medical Journal (Calculating the number needed to treat for trials where the outcome is time to an event | BMJ), định nghĩa rằng “The number of patients who need to be treated to prevent one additional event” (số bệnh nhân cần được điều trị để ngăn một ca bệnh). Nhưng định nghĩa đó … sai! Thật ra, NNT là số bệnh nhân cần được điều trị để giảm một ca bệnh. Chú ý, tôi dùng chữ giảm (reduce) chứ không phải ngăn ngừa (prevent) như nhiều bài báo trong y văn sử dụng sai.
Nhìn qua công thức trên chúng ta thấy nếu p0 = p1 hay RR = 1 thì NNT là số vô định (vì không thể chia cho 0). Nói cách khác, nếu không có hiệu quả lâm sàng thì NNT là vô định. Nếu độ khác biệt giữa p0 và p1 (phần mẫu số) càng cao thì NNT càng thấp; và ngược lại, nếu độ khác biệt càng thấp thì NNT càng cao. Điều này có nghĩa là nếu nguy cơ mắc bệnh cao, và nếu hiệu quả của thuốc cao (giảm nguy cơ mắc bệnh nhiều), thì chúng ta chỉ cần điều trị một số ít bệnh nhân để giảm một trường hợp mắc bệnh.
0 nhận xét:
Đăng nhận xét